Postes AMIB

• Modeling the dynamics of protein-RNA complexes
  Contact: Julie Bernauer

  Description. Upon interaction, RNA molecules often undergo large conformation changes. Understanding how these molecules interact with proteins would allow better targeting for therapeutic studies. The CAPRI (Critical Assessment of PRediction of Interactions) challenge (http://capri.ebi.ac.uk) has shown that classical docking procedures largely fail when large conformation change occurs [1]. This is especially true for RNA molecules, whose large-scale dynamics remain often unknown. Modeling RNA conformational changes is made hard by the inherent flexible nature of their structure but also by the electrostatics involved. These are hard to model and often lead to computationally expensive simulations. Even if for small RNA molecules, molecular dynamics can be used, such simulations are hard to extend to larger molecules and protein-RNA complexes.
  We would like to improve upon the existing techniques by developing new models and algorithms for the study of RNA conformational changes and RNA binding to proteins. Our group has experience in protein-protein docking scoring functions that we are actually extending to protein-nucleic acid complexes [2-4]. In collaboration with the Computational Structural Biology group at Stanford University (INRIA Associated Team GNAPI), we also have recently developed knowledge-based potentials that allow an accurate modeling and selection of RNA conformations at various representation levels [5].
  The strategy will then be used to study larger protein-RNA complexes of therapeutic interest such as the RNA Induced Silencing Complex (RISC) in collaboration with the Huang lab at the Hong-Kong University of Science and Technology. For many diseases, such as cancer and HIV, microRNA molecules play a very important role regulating gene expression by guiding the RISC - this is often done by targeting complementary regions of the 3'UTRs of mRNAs - . Some miRNAs have been shown to suppress tumors [6] and are thus ideal candidates for the development of therapeutic agents. Even if various computational techniques have been developed to predict miRNA targets [7], none of these consider the structural aspects of the interactions between components of the RISC and miRNA but also how mRNA interactions are involved. The new models we offer to develop would specifically target this problem.

  Required skills: The candidate should have a PhD in Computational Structural Biology, Structural Biology, Computer Science or a related field. He/She would have a strong interest for molecular simulations and modeling of biomolecules and complexes.
  Required skills:
  - ability to work in a Linux environment,
  - knowledge of molecular simulations techniques (Gromacs, NAMD or similar) in a parallel setting,
  - proficiency in a scripting language (Shell, Python,..)

  Additional Info: The candidate should have a PhD in Computational Structural Biology, Structural Biology, Computer Science or a related field. He/She would have a strong interest for molecular simulations and modeling of biomolecules and complexes.
  Required skills:
  - ability to work in a Linux environment,
  - knowledge of molecular simulations techniques (Gromacs, NAMD or similar) in a parallel setting,
  - proficiency in a scripting language (Shell, Python,..)

  Location: INRIA AMIB Project, École Polytechnique, Palaiseau (Greater Paris Area), France.

  [Less]
• Conception de modèles cellulaires
  Contact: mireille.regnier@inria.fr

  Description. L'équipe-projet AMIB du laboratoire d'informatique de l'Ecole Polytechnique nourrit depuis plusieurs années un projet de recherche en systems biology tourné vers la modélisation de la cellule, de façon à expliquer en particulier le métabolisme de la cellule cancéreuse. Outre les aspects méthodologiques, un des objectifs directs est l'aide au développement de stratégies thérapeutiques de contrôle de la masse tumorale. Dans une thèse, le mécanisme de production des phospholipides, essentiels à la construction des membranes, donc à la division cellulaire, a été étudié sur un modèle simple ; celui-ci est en cours de reconstruction pour approcher de plus près l'ensemble des mécanismes connus, comme on peut les appréhender dans la base KEGG. En parallèle, notre équipe a étudié des modélisations physico-chimiques assez raffinées permettant d'exprimer les transferts ioniques au travers des membranes, ce qui rend compte, par exemple, des modifications de pH au cours des phases de la vie de la cellule. On sait que Warburg avait établit un lien fort entre le comportement cancéreux ou normal de la cellule et ses cycles métaboliques et son pH, assimilant le cancer au stade suprême de l'inflammation. La proposition de recherche est d'établir un modèle encore plus général que ceux qui ont été étudiés jusqu'à présent de façon à mettre en évidence, en particulier, le rôle essentiel de quelques enzymes (comme PEMT) qui commandent les modes de fonctionnement de la cellule. On pourra alors introduire dans ces modèles des traitements dont on a pu observer l'efficacité sur des modèles murins dans l'espoir de les valider pour l'homme, avant de passer à des essais cliniques. Une connaissance des phénomènes biologiques de base est nécessaire, et plus encore des méthodes de modélisation qui permettent de simuler de tels systèmes, d'en rechercher les instabilités et les modes. Nous cherchons donc des candidats ayant du goût pour l'informatique avec de bonnes connaissances en mathématiques, modélisation physico-chimique. L'équipe travaille en liaison étroite avec des médecins et des biologistes.

  Required skills: A good knowledge of basic biological phenomena is expected, but even more a knowledge of the modeling methods of such processes is necessary, in order to catch their modes and instabilities. We expect that the candidates have a good training in computer programming and have good bases in mathematics, physics and (bio)chemistry.

  Additional Info:

  Location: Ecole Polytechnique: Paris area

  [Less]

• Modèles de jeu et apprentissage stochastique pour la prédiction de la structure tridimensionnelle de grandes molécules d’ARN
  Contact: denise@lri.fr

  Description. L’objectif est de proposer des méthodes de prédiction de la structure tridimensionnelle des séquences d’ARN à gros grain. Les méthodes existantes soit sont inutilisables au-delà d'une longueur de quelques dizaines de nucléotides, soit font appel de façon intensive à l'expertise de l'utilisateur. L’originalité de l’approche est la recherche par apprentissage stochastique d’équilibres, au sens de la théorie des jeux, de structures tertiaires modélisées par des graphes à gros grain. Les enjeux ici sont de valider plus avant et d’implémenter cette approche, plus précisément : (i) déterminer les notions d’équilibre les plus pertinentes pour l’objectif bioinformatique visé, (ii) déterminer des méthodes d’apprentissage stochastique permettant d’apprendre les équilibres, (iii) valider les approches proposées sur des structures moléculaires dont on connaît la forme 3D, (iv) développer un logiciel basé sur les résultats obtenus et le mettre à la disposition de la communauté scientifique. Sujet

  Required skills:

  Additional Info:

  Location: Saclay: Paris area

  [Less]

• Validation empirique et conception de nouveaux algorithmes consacrés au design d'ARN
  Contact: Yann Ponty

  Description. TBA

  Required skills: RNA folding. Python.

  Additional Info:

  Location: LIX, Polytechnique

  [Less]
• Abstract interpretation of transition systems with priorities: theory and application to systems biology
  Contact: Mireille Regnier, Loïc Paulevé

  Description.

  A growing number of models describe the dynamics of biological systems (proteins production, genes expression, etc.) by specifying interactions between numerous biological components. Because of the underlying complexity of such systems, their formal analysis (e.g., proving the absence/presence of certain behaviours) is challenging. In order to provide tractable algorithms, several work use of various frameworks and abstractions techniques to simplify the transition systems and the properties to check.

  This internship proposes to study an extension of a recently introduced formalism, the Process Hitting [1], where actions between components have different priorities for their application. This priority mechanisms allows, for instance, a modelling of the influence of the speed of particular biochemical reactions. Such a study will contribute to the large-scale formal analysis of biological systems (and computer science models in general) by improving the applicability of previously developed analysis upon the Process Hitting [2].

  In particular, this internship will offer the following opportunities to the student (with propensities depending on its skills):

  • scientific article reading;
  • development of new algorithms;
  • theoretical analysis of involved complexities;
  • implementation within the PINT software [3];
  • application to biological models.

  [1] Loïc Paulevé, Morgan Magnin, and Olivier Roux. Refining dynamics of gene regulatory networks in a stochastic Pi-calculus framework. Transactions on Computational Systems Biology XIII, 2011.
  [2] Loïc Paulevé, Morgan Magnin, and Olivier Roux. Static Analysis by Abstract Interpretation of Biological Regulatory Networks Dynamics. Research Report hal-00574353, IRCCyN, 2011.
  [3] PINT - http://process.hitting.free.fr.

  Required skills: General computer science skills, and a healthy taste for experiments would be a plus.

  Additional Info:

  Location: LIX-Polytechnique

  [Less]
• Modèles d'erreurs dans l'assemblage du génome
  Contact: mireille.regnier@inria.fr

  Description.

  Required skills: Interest in combinatorics. Knowledge in pattern matching algorithms, and a script language (preferably Python).

  Additional Info: This is a collaborative work with IOGene (Moscow, RAS).

  Location: LIX, Ecole Polytechnique

  [Less]
• Traitement d'incohérences dans des réseaux biologiques
  Contact: Christine.Froidevaux@lri.fr

  Description. Ce stage s’inscrit dans le cadre d’une collaboration actuelle entre l’INRA (Tours) et l’INRIA qui vise à mieux comprendre les réseaux de signalisation englobant les récepteurs couplés aux protéines G qui sont d’excellentes cibles pharmacogénomiques. La construction des réseaux de signalisation est un challenge très actuel en bioinformatique. Nous avons proposé une méthode qui mime le raisonnement du biologiste, en le modélisant avec des règles logiques. Nous avons ainsi commencé la conception d’une base de connaissances (BC) en utilisant le theorem prover SOLAR (collaboration avec NII) pour déduire automatiquement les conséquences de la théorie logique. De tels réseaux peuvent changer au cours du temps parce que la connaissance du domaine peut changer et peuvent conduite à des incohérences avec les données. L’identification des causes minimales des inconsistances devra être réalisée. Une détection basée sur un partitionnement de la base de connaissances sera explorée, et appliquée à plusieurs décompositions de la BC. On déterminera ensuite une stratégie de réparation (restauration de la consistance) de la BC. Des critères d’admissibilité pour les réparations seront spécifiés, en considérant à la fois la pertinence biologique et l’efficacité informatique. Les opérations de réparation proposées seront implémentées et leur impact sur l’ensemble du réseau sera étudié.

  Profil : Des compétences en logique et un intérêt pour la biologie des systèmes sont attendus.

  Collaboration : INRA Tours et NII Tokyo

  Required skills: Skills in theorem-proving are expected. An interest in biological systems will be appreciated.

  Additional Info: Bibliographic references :

  Hidetomo Nabeshima, Koji Iwanuma, Katsumi Inoue and Oliver Ray, SOLAR: An automated deduction system for consequence finding, AI Communications 23, 183–203, 2010.

  Domitille Heitzler, Pascale Crépieux, Anne Poupon, Frédérique Clément, François Fages and Eric Reiter, Towards a systems biology approach of G protein-coupled receptor signalling: challenges and expectations, C R Biologies 332(11):947-57, 2009.

  Marie Agier, Christine Froidevaux, Jean-Marc Petit, Yoan Renaud, Jef Wijsen, On Armstrong- compliant logical query languages, 4th. Int. Workshop on Logic in Databases (LID 2011), Co-located with EDBT & ICDT 2011, Uppsala.

  Collaboration : INRA Tours and NII Tokyo

  Location: Lab: LRI/INRIA Saclay Ile-de-France (University Paris Sud, CNRS and INRIA) City: Orsay

  [Less]
• Découvrir des plans expérimentaux pour obtenir des éléments attendus dans les réseaux de signalisation
  Contact: Christine.Froidevaux@lri.fr

  Description.

  Contexte Ce stage s’inscrit dans le cadre d’une collaboration actuelle entre l’INRA et l’INRIA qui vise à mieux comprendre les réseaux de signalisation englobant les récepteurs couplés aux protéines G qui sont d’excellentes cibles pharmacogénomiques. La construction des réseaux de signalisation est un challenge très actuel. Pouvoir exploiter les données massives hétérogènes disponibles est crucial dans ce contexte. Nous avons développé une méthode qui mime le raisonnement du biologiste, en le modélisant avec des règles logiques. Nous avons ainsi conçu une méthode basée sur la connaissance du domaine en utilisant le système SOLAR pour déduire automatiquement les relations entre les composants du réseau à partir des données collectées (faits expérimentaux et données de la littérature).

  Travail Le but du stage de M2 est d’aider les biologistes à déterminer quelles expériences ils doivent mener pour obtenir de nouveaux éléments (ou des éléments différents) dans le réseau de signalisation, qui correspondent à ce qu’ils attendent. Un tel processus est basé sur du raisonnement hypothétique, également appelé raisonnement abductif, et devrait pouvoir satisfaire les contraintes imposées par les biologistes. Plus particulièrement, le travail à réaliser se décompose en trois étapes : Le module abductif de SOLAR sera testé dans le cadre du réseau de signalisation LHR (Luteinizing hormone receptor) en utilisant les données collectées par le groupe BIOS. Une liste de fonctionnalités qui répondraient aux besoins des biologistes et qui sont actuellement manquantes devra être établie. Un nouveau processus abductif capable de satisfaire des contraintes sur les faits telles que les coûts des expériences, ou la fiabilité des connaissances (issues de la littérature) sera conçu. L’impact de chaque changement positif tel que l’ajout d’un élément du réseau sera étudié afin d’examiner si on peut considérer d‘ajouter de nouveaux éléments qui impliqueraient des changements minimaux sur le reste du réseau.

  Required skills: General bioinformatics skills are expected. Skills in system biology and logic models will be appreciated.

  Additional Info:

  Reference: D. Heitzler, P. Crépieux, A. Poupon, F. Clément, F. Fages and E. Reiter, Towards a systems biology approach of G protein-coupled receptor signalling: challenges and expectations, C R Biologies 332(11):947-57, 2009.

  Funding: Yes

  Level: Master 2 internship (research)

  In collaboration with Sarah Cohen-Boulakia (LRI/INRIA), Anne Poupon (INRA Tours, BIOS) and, members of the NII group (Japan)

  Location: LRI (Univ. Paris Sud, CNRS & INRIA), Orsay

  [Less]